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Diabetes-Therapie an der entero-insulären Achse

Veröffentlicht am 16. Dezember 2008 von Dr. med. Karin Wilbrand

Bloody ThumbPathophysiologisch geht bei Typ-2-Diabetes die Insulinproduktion der pankreatischen Inselzellen durch gesteigerte Apoptose zurück, und die Dysregulation der Alphazellen ist mit einer gesteigerten Glukagonproduktion verbunden.

Damit wird eine Hyperglykämie einerseits durch einen Insulinmangel verursacht und andererseits verstärkt durch die erhöhten Glukagonspiegel, die die hepatische Glukoneogenese induzieren. Die Inkretine GLP-1 und GIP, die nach der Nahrungsaufnahme im Darm sezerniert werden, können, abhängig vom Blutzuckerspiegel, die Insulinsekretion steigern und die Glukagonfreisetzung vermindern. Die enge Korrespondenz zwischen Inkretinen und Inselzellfunktion wird als entero-insuläre Achse bezeichnet. Bei den bisherigen Therapien spielte die entero-insuläre Achse keine Rolle. Für keines der herkömmlichen oralen Antidiabetika wurde ein Schutz der insulinproduzierenden Zellen beschrieben, deren hohe Apoptoserate bei Diabetes mellitus Typ 2 mitverantwortlich für die Progression der Erkrankung ist. In dieser Beziehung stellen die Inkretin-basierten Therapien eine neuartige Behandlungsoption dar.

Für eine adäquate Insulinfreisetzung nach der Nahrungsaufnahme ist die Funktion der entero-insulären Achse von besonderer Bedeutung. Die Mahlzeiten-abhängige Stimulation der Insulinsekretion durch die Darmhormone GLP-1 und GIP wird als Inkretineffekt bezeichnet. Neben der Steigerung der Insulinsekretion und der Hemmung der Glukagonfreisetzung wird durch GLP-1 auch die Magenentleerung verzögert und ein Sättigungsgefühl induziert. Für das Sättigungsgefühl ist nicht nur die herabgesetzte Motilität des Magens verantwortlich. Es kommen außerdem auch direkte Effekte des GLP-1 am Gehirn zum Tragen. Diese wichtigen Regulationsmechanismen über die entero-insuläre Achse sind bei Diabetikern deutlich eingeschränkt, weil neben dem Insulin auch das GLP-1 im Laufe eines Diabetikerlebens zurückgeht. Einer Lösung dieses pathophysiologischen Problems ist man durch die Entwicklung neuer Substanzen näher gekommen, die als „Inkretin-Verstärker“ und als „Inkretin-Mimetika“ ein völlig neues Wirkprinzip im Vergleich zu herkömmlichen Antidiabetika aufweisen.

Normalerweise wird das körpereigene GLP-1 innerhalb kürzester Zeit durch die Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) abgebaut. Durch Hemmung dieses Enzyms wird der Abbau des natürlichen GLP-1 gebremst. Über die Glukagonsuppression verringert sich die hepatische Glukoneogenese. Inkretinhormone zeigen einen weiteren wichtigen Effekt: die Regulation von Appetit und Sättigung. Durch eine verzögerte Magenentleerung werden insbesondere postprandiale Blutzuckerspitzen verhindern. Das schnellere Sättigungsgefühl reguliert die Nahrungsmenge und damit die Kalorienaufnahme des meist übergewichtigen Typ-2-Diabetikers.

Die Inkretinhormone stimulieren über die entero-insuläre Achse die Betazellen, so dass diese, in Abhängigkeit von der Glukosekonzentration, wieder einer nahezu physiologischen Funktion nachkommen. Wenn kein Insulin benötigt wird, wird auch keine insulinotrope Wirkung ausgeübt. Bei niedrigem Blutzuckerspiegel wird die Glukagonfreisetzung nicht gehemmt. Deshalb sind bei der Anwendung von Inkretin-basierten Medikamenten keine, von Diabetikern und Ärzten gleichermaßen gefürchteten Hypoglykämien zu erwarten. Es gibt viele Hinweise dafür, dass eine Diabetestherapie mit DPP4-Hemmern und auch GLP-1-Mimetika zu einer Regeneration und Verbesserung der Betazellfunktion führt. Die Insulinsekretion wird nachweislich verbessert und die HbA1c-Werte werden signifikant gesenkt.

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